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Ein Patient mit einer gefährlichen ansteckenden Krankheit verschwindet spurlos aus einem Quarantänespital. Da der Ausbruch einer verheerenden Epidemie droht, werden Sherlock Holmes und Dr. Watson von der britischen Regierung beauftragt, die fragliche Person umgehend zu finden und zurück auf die Isolationsstation zu bringen. Ein dramatischer Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Wenige Tage vor Weihnachten erscheint Inspektor Lestrade in der Baker Street und bittet Holmes um Unterstützung in einem mysteriösen Mordfall. Die überaus schwierigen und gefährlichen Ermittlungen führen in ein altes katholisches Kloster in Middlesex, in dem der Teufel sein Unwesen zu treiben scheint.

Als in einer Londoner Opiumhöhle der chinesische Betreiber ermordet wird, bittet Inspektor Lestrade Sherlock Holmes um Hilfe. Dieser ist jedoch gerade nicht im Vollbesitz seiner kriminalistischen Fähigkeiten, weswegen Dr. Watson die Ermittlungen aufnimmt. Doch am Tatort gibt es eine bizarre Überraschung.

Sherlock Holmes erhält Besuch von seinem Bruder Mycroft, der ihm einen heiklen Regierungsauftrag vorlegt. Er soll den verschwundenen Wissenschaftler Christian Troy finden, der an einem geheimen Projekt gearbeitet hat.

Nach dem Tod von Papst Leo XIII. findet im Vatikan das Konklave statt, bei dem ein Nachfolger gewählt werden soll. Als eine Gruppe von Verschwörern die Kardinäle mit dem Tod bedroht, reisen Sherlock Holmes und Dr. Watson nach Rom.

Die erste Tür des Sherlock Holmes-Adventkalenders eröffnet für Holmes und Dr. Watson einen geheimen Auftrag: Sie sollen für die britische Regierung nach Jerusalem reisen, um dort eine Anschlagsserie auf osmanische Einrichtungen zu untersuchen.

Kurz vor Eröffnung einer neuen altägyptischen Ausstellung im Britischen Museum verschwindet die Hauptattraktion: Der Pharaonensarkophag, in dem sich eine antike Mumie befinden sollte, ist leer. Auf Ersuchen des verzweifelten Museumsdirektors übernehmen Holmes und Watson den Fall. Wolfgang Pampel ist ein deutscher Schauspieler, Hörspielsprecher, Hörbuchsprecher, Sänger und Synchronsprecher. Er ist die deutsche Stimme von Harrison Ford und von Larry Hagman.

Als der abgesetzte König Ludwig II. von Bayern unter mysteriösen Umständen ums Leben kommt, reisen Sherlock Holmes und Dr. Watson nach München. Sie sollen die Hintergründe des mutmaßlichen Selbstmordes des angeblich geisteskranken Monarchen untersuchen.

Es ist Adventzeit in der Baker Street. Doch Watsons Weihnachtspläne werden rasch durchkreuzt, als Inspektor Lestrade mit einem merkwürdigen Auftrag für Holmes erscheint.